Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungVon der Einreichung bis zur ersten redaktionellen Entscheidung.Von der redaktionellen Abnahme bis zur Veröffentlichung.Der oben genannte Prozentsatz an Manuskripten wurde in den letzten 12 Monaten abgelehnt.Peer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » OncoTargets und Therapie » Band 15Autoren Niedbała M., Malarz K., Sharma G., Kramer-Marek G., Kaspera WVeröffentlicht am 28. April 2022 Band 2022:15 Seiten 437—468DOI https://doi.org/10.2147/OTT.S215997Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Dr. Federico PercheMarcin Niedbała,1,* Katarzyna Malarz,2,* Gitanjali Sharma,3 Gabriela Kramer-Marek,3 Wojciech Kaspera1 1Klinik für Neurochirurgie, Schlesische Medizinische Universität, Regionalkrankenhaus, Sosnowiec, Polen;2A.Chełkowski-Institut für Physik und Schlesisches Zentrum für Bildung und interdisziplinäre Forschung, Schlesische Universität in Katowice, Chorzów, Polen;3Division of Radiotherapy and Imaging, The Institute of Cancer Research, London, UK *Diese Autoren haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen Korrespondenz: Wojciech Kaspera, Department of Neurosurgery, Medical University of Silesia, Regional Hospital, Plac Medykow 1, Sosnowiec, 41-200, Polen, Tel +48 600 301 977, Fax +48 32 368 20 24, E-Mail [email protected] Gabriela Kramer-Marek, Division of Radiotherapy and Imaging, The Institute of Cancer Research, 15 Cotswold Road, Sutton, London, SM2 5NG, UK, Tel +44 208 722 4412, E-Mail [email protected] Zusammenfassung: Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste und aggressivste primäre Tumor des Zentralnervensystems bei Erwachsenen.Die Prognose ist extrem schlecht, da der derzeitige Behandlungsstandard, bestehend aus grober Totalresektion und Temozolomid (TMZ)-Radiochemotherapie, das Überleben verlängert, aber kein dauerhaftes Ansprechen bietet.Bis zu einem gewissen Grad ist dies auf die heterogene, feindliche und kalte Tumormikroumgebung (TME) von GBM und die einzigartige Fähigkeit von GBM zurückzuführen, die Immunantworten des Wirts zu überwinden.Daher besteht ein dringender Bedarf, wirksamere Therapieansätze zu entwickeln.Diese Übersicht liefert wichtige Erkenntnisse aus abgeschlossenen und laufenden klinischen Studien, in denen neuartige Immuntherapiestrategien für GBM-Patienten untersucht wurden, die von der Verwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in verschiedenen Situationen der GBM-Behandlung bis hin zu neuartigen Kombinationstherapien reichen.Insbesondere erörtern wir, wie sich Behandlungsschemata auf der Grundlage von Einzelantigen-Peptid-Impfstoffen zu vollständig personalisierten, polyvalenten zellbasierten Impfstoffen, CAR-T-Zell- und Virus- oder Gentherapien entwickelt haben.Darüber hinaus werden die Ergebnisse der einflussreichsten klinischen Studien und eine Auswahl innovativer präklinischer Studien zur Aktivierung der immunologisch kalten GBM-Mikroumgebung überprüft.Schlüsselwörter: Glioblastoma multiforme, zielgerichtete Therapie, Tumormikroumgebung, Immuncheckpoint, Impfstoff, Virustherapie, Gentherapie, adoptive Zelltherapie, CAR-T, CAR-NKDas Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste, hochaggressivste und invasive primäre Hirntumor bei Erwachsenen.Die aktuellen Behandlungsstandards (SOC) in der GBM-Therapie bestehen aus einer groben Totalresektion zur Entfernung der Tumormasse, gefolgt von einer Strahlentherapie (RT) und einer adjuvanten Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ).1,2 Promotor-Methylierung des DNA-Reparaturenzyms O6- Das Gen für Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten verbunden, die RT in Kombination mit TMZ erhalten.3Im Jahr 2009 genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) in den Vereinigten Staaten die Aufnahme von Bevacizumab, einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem GBM, das nach einer vorherigen Therapie fortschritt.4 Mehrere Studien haben eindeutig gezeigt, dass die Anwendung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie oder die Anwendung von Bevacizumab allein bei Patienten mit rezidivierendem GBM sowohl röntgenologische Reaktionen als auch ein erhöhtes progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt, verglichen mit historischen Daten von Patienten, die nur eine Chemotherapie erhalten haben.4 Darüber hinaus , im Jahr 2015 genehmigte die FDA die Verwendung eines Geräts zur Behandlung von Tumorfeldern (TTF) bei der Therapie von neu diagnostiziertem GBM auf der Grundlage der vielversprechenden Ergebnisse einer Phase-III-Studie5, die eine Verlängerung sowohl des medianen OS (mOS) und medianes PFS (mPFS) bei gleichzeitig niedrigem Prozentsatz schwerer unerwünschter Ereignisse (AE).Aber trotz aggressiver therapeutischer Bemühungen und einer Vielzahl kombinatorischer Behandlungsschemata haben GBM-Patienten immer noch eine extrem schlechte Prognose mit einem mOS von 10,2 Monaten und einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von weniger als 5 %.6,7 Das Wiederauftreten von GBM ist unvermeidlich bei den meisten Patienten tritt es kurz nach der Erstbehandlung auf (dh mPFS von 1,8 Monaten und mOS von 5 Monaten).6 Es ist erwähnenswert, dass das Ausmaß der Resektion derzeit einer der wichtigsten prognostischen Faktoren für die chirurgisch behandelten Patienten ist und einen Einfluss hat wirken sich sowohl auf mPFS als auch auf mOS.8 ausGemäß der neuesten WHO-Klassifikation von Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) aus dem Jahr 2021 wird GBM als ein Grad-4-Tumor betrachtet, der zur Familie der diffusen Gliome vom Erwachsenentyp gehört (Abbildung 1).9 GBM werden nur bei IDH-Wildtieren diagnostiziert. Typ Astrozytome basierend auf histologischen Befunden, einschließlich mitotischer Aktivität, Nekrose und mikrovaskulärer Proliferation.Das Vorhandensein von einem oder mehreren von drei genetischen Markern, die hochspezifisch für aggressives klinisches Verhalten sind, nämlich TERT-Promotor-Mutation, EGFR-Genamplifikation, kombinierter Gewinn eines gesamten Chromosoms 7 und Verlust eines gesamten Chromosoms 10 (+7/-10). erforderlich für die Diagnose von GBM in IDH-Wildtyp-Astrozytomen ohne die histologischen Merkmale eines Glioblastoms.9 Andererseits werden alle diffusen IDH-mutierten astrozytären Tumoren als eigenständiger Typ (Astrozytom, IDH-Mutante) angesehen und mit 2, 3 bewertet oder 4, basierend auf den histologischen Merkmalen.9 Im Falle des Vorhandenseins anderer molekularer Signaturen, wie z. erhöhte Zelldichte, mikrovaskuläre Proliferation und Nekrose.9Abbildung 1 Die WHO-Klassifikation 2021 der großen diffusen Gliome bei Erwachsenen.Abbildung 1 Die WHO-Klassifikation 2021 der großen diffusen Gliome bei Erwachsenen.In den letzten zehn Jahren haben sich zahlreiche Studien auf die Charakterisierung der Mutationen, Transkriptionssignaturen und Signaländerungen konzentriert, um ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen zu erlangen, die die GBM-Bildung antreiben.Eine der umfassendsten und zuverlässigsten Analysen war die von der Cancer Genome Atlas (TCGA)-Gruppe im Jahr 2008 durchgeführte Studie.10 Zu den häufigsten genetischen Veränderungen, die in den analysierten GBM-Gewebeproben gefunden wurden, gehörten Rezeptortyrosinkinase (RTK)/Rattensarkom (RAS)/PI3K , p53- und RB-Signalwege mit einer Häufigkeit von 88 %, 78 % bzw. 87 %.10 Verhaak et al.haben kürzlich auf der Grundlage der TCGA-Daten und ihrer eigenen Genexpressionsprofilstudien vier verschiedene molekulare Subtypen von GBM identifiziert, nämlich proneural, neural, klassisch und mesenchymal, die durch Anomalien in EGFR, NF1, PDGFRA und IDH1 gekennzeichnet sind.11 Aufgrund ihrer einzigartigen molekularen Signaturen wurde festgestellt, dass jeder der Subtypen eine andere Prognose aufweist.Der mesenchymale Subtyp, der durch eine hohe Expression von CHI3L1 und MET,11,12 eine hohe Häufigkeit von NF1-Mutationen/-Deletionen und eine geringe NF1-mRNA-Expression11 gekennzeichnet ist, hat die schlechteste Prognose unter allen Subtypen.12 Beim klassischen Subtyp der Gewinn von Chromosom 7 , Verlust von Chromosom 10, homozygote Deletion von CDKN2A und EGFR-Amplifikation sind die häufigsten genetischen Aberrationen.11 Der bei jungen Erwachsenen am häufigsten vorkommende proneurale Subtyp hat eine deutlich bessere Prognose.13 Er ist gekennzeichnet durch PDGFRA-Anomalien sowie IDH1 und TP53-Mutationen.11 Das Vorhandensein des neuralen Subtyps wurde kürzlich aufgrund des Fehlens charakteristischer Gensignaturen in Frage gestellt.Mehrere Studien haben gezeigt, dass dieser Subtyp aufgrund der Kontamination von Originalproben mit nicht krebsartigen Zellen falsch identifiziert wurde.14,15Bemerkenswert ist, dass jeder der Subtypen eine unterschiedliche Tumormikroumgebung (TME) aufweist, die verschiedene Arten von nicht-malignen Zellen enthält, darunter tumorassoziierte Makrophagen (TAMs), dendritische Zellen (DCs), myeloische Suppressorzellen (MDSCs) und T Lymphozyten.15,16 TAMs sind die zahlreichste Gruppe von Immunzellen, die in GBM gefunden werden, und erreichen 30–40 % der Tumorzellen.17 Erhöhte Tumorinfiltration tritt insbesondere beim mesenchymalen Subtyp aufgrund der Inaktivierung von NF1 auf.15 TAMs unterdrücken T-Zellen direkt Funktion durch Oberflächenpräsentation des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1), der das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) bzw. das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4) aktiviert.Es gibt eine wechselseitige Wechselwirkung zwischen Tumorzellen und den TAMs.18 Tumorzellen programmieren Immunzellen auf einen tumorfördernden Phänotyp um, der durch die Freisetzung von Faktoren wie IL-6, IL-1β, EGF, TGF-β, STI1 und PTN, fördern die Tumorprogression und können auch die transkriptomische Anpassung neoplastischer Zellen verursachen und den mesenchymalen Phänotyp von GBM formen.18 Daher ist die stark immunsuppressive Natur der Mikroumgebung von GBM eine Herausforderung für die Entwicklung neuer Therapieoptionen.Dieses Papier bietet einen umfassenden Überblick über die Ergebnisse klinischer Studien, in denen Immuntherapieschemata für GBM-Patienten untersucht wurden.Wir diskutieren die verfügbaren Ansätze, darunter Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Impfungen, adoptive Zelltherapien, Virotherapie und kombinatorische Strategien, die das Management von GBM-Patienten verändern könnten.Intrinsische molekulare und genetische Veränderungen von GBM werden auch durch die Zellen beeinflusst, die ein TME bilden, wie Endothel-, Immun- und andere Parenchymzellen, die Angiogenese, Invasion und Proliferation fördern sowie immunsuppressive Funktionen übertragen.17,19 Seit Jahrzehnten das Zentralnervensystem System (ZNS) wurde aufgrund des Vorhandenseins einer intakten Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​und des Fehlens eines konventionellen lymphatischen Systems, das ZNS-spezifische Antigene zu peripheren Lymphknoten transportiert, als „immunprivilegiertes“ Organ wahrgenommen.20,21Kürzlich wurde berichtet, dass das funktionelle glymphatische System den Austausch von Flüssigkeiten, Makromolekülen und Immunzellen zwischen dem ZNS und dem Immunsystem ermöglicht.22,23 Louveau et al. entdeckten funktionelle Lymphgefäße, die die Nebenhöhlen der Duralvenen auskleiden und die molekularen Merkmale ( CD31, LYVE-1, Podoplanin, VEGFR3, CCL21) von lymphatischen Endothelzellen.24 Diese Lymphgefäße sind in der Lage, ZNS-Antigene, T-Zellen, B-Zellen und DCs zusammen mit Liquor cerebrospinalis (CFS) durch das periphere Immunsystem zu transportieren Foramina der Schädelbasis, Lamina cribrosa und dann zur Nasenschleimhaut, um schließlich die zervikalen Lymphknoten zu erreichen.24–26 Darüber hinaus ist hervorzuheben, dass die Migration von Immunzellen zum ZNS durch ein komplexes Netzwerk von Interaktionen streng kontrolliert wird bestehend aus BBB, Astrozyten und Mikroglia.27 Der Prozess der GBM-Tumorentstehung und der daraus resultierende pro-inflammatorische Zustand können zusätzlich die Integrität der th beeinträchtigene BBB erhöht seine Permeabilität und Infiltration von zirkulierenden Monozyten und Lymphozyten aus dem peripheren lymphatischen System.28 Außerdem können Astrozytenzellen, die Schlüsselkomponente der BBB, auch die entzündungsfördernde Aktivität durch Sekretion von Zytokinen, einschließlich Tumornekrosefaktor-α (TNF- α), Interferon-α (IFN-α) und transformierender Wachstumsfaktor-β (TGF-β).29In der Tat haben neuere Studien Beweise für die angereicherte Präsenz einer Vielzahl von Immunzelltypen innerhalb der GBM-TME erbracht, jedoch mit einer Dominanz von immunsuppressiven Zellen, einschließlich MDSCs, Mikroglia und TAMs, FoxP3+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) und Antigen-präsentierenden Zellen (APCs). ) einschließlich DCs und Makrophagen aus dem Knochenmark (BMDM).30,31 Darüber hinaus sind die vorhandenen CD4+- und CD8+-T-Zellen häufig funktionell defizient, inaktiviert oder erschöpft und exprimieren häufig die Immun-Checkpoint-Moleküle, einschließlich des programmierten Zelltodrezeptors 1 ( PD-1), Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG3) und T-Zell-Immunglobulin-Mucin 3 (TIM-3).31Es ist bekannt, dass TAMs große Mengen an immunsuppressiven Zytokinen freisetzen, darunter Interleukine (z. B. IL-6, IL-10 und TGF-β), die die Aktivierung von T-Zellen verhindern und direkt die Antitumorreaktionen von zytotoxischen CD8+-T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) hemmen. Zellen.32–34 In ähnlicher Weise kann das Vorhandensein von Tregs in TME zu einer Unterdrückung der Immunantwort führen, indem die Akkumulation von CD8+-T-Zellen und die gleichzeitige Sekretion von entzündungsfördernden Zytokinen wie IFN-γ, TNF und IL-6.35 MDSCs gehemmt werden sind unreife myeloide Zellen, die Schlüsselfaktoren für die Immunsuppression sind.Sie exprimieren die Chemokinrezeptoren CCR2, CCR5 und CXCR2, die sie durch Chemokinliganden (CCL2, CCL5, CXCL1-8) und andere Entzündungsmediatoren wie IL-1β, IL-6, IL-10, VEGF zum Blut und Tumor mobilisieren. TGF-β, TNF-α und Prostaglandin E2 (PGE2), sezerniert von TME.Außerdem ist das Vorhandensein von CCR2 mit CXCR3 an der Rekrutierung von TAMs beteiligt, und die Signalübertragung dieser Chemokinrezeptoren beeinflusst auch die Polarisierung von TAMs.36 Die M1/M2-Polarität von TAMs ist mit einem anderen Phänotyp und einer unterschiedlichen Produktion von Entzündungshemmern assoziiert und entzündungsfördernde Zytokine.Der Anstieg proinflammatorischer Zytokine wie IL-2, IL-12, IFN-γ und TNF-α ist mit dem M1-ähnlichen Phänotyp und IL-4, IL-10 und TGF-β mit dem M2-Phänotyp assoziiert.37 Dies Eine polarisationsabhängige phänotypische Signatur ist auch charakteristisch für die Mikrogliazellen.38 Zahlreiche Berichte haben gezeigt, dass Mikrogliazellen mit dem M1-ähnlichen Phänotyp erhöhte Spiegel von TNF-α-, IL-12-, IL-23- und IL-1β-Zytokinen aufweisen.Im Gegensatz dazu wurden in Mikrogliazellen mit M2-ähnlichem Phänotyp eine hohe IL-10-Expression und Arginase-Proteinspiegel gefunden.27,37 Zu beachten ist, dass M2-ähnliche Mikroglia- und Makrophagenzellen resistenter gegen die Behandlung sind und daher ihre Repolarisation oder Reprogrammierung kann zu einer signifikanten Verbesserung der GBM-Prognose und Hemmung der Tumorprogression führen.39 Abbildung 2 veranschaulicht die Beziehung zwischen TME, BBB und ihrer Verbindung zum peripheren Immunsystem.Abbildung 2 Veränderungen der Mikroumgebung von Glioblastom-Tumoren und Zusammenhang mit dem peripheren Immunsystem.Erstellt mit BioRender.com.Abbildung 2 Veränderungen der Mikroumgebung von Glioblastom-Tumoren und Zusammenhang mit dem peripheren Immunsystem.Erstellt mit BioRender.com.Abbildung 3 zeigt verschiedene Immuntherapieansätze für GBM, die in den folgenden Abschnitten diskutiert werden.Abbildung 3 Die wichtigsten immuntherapeutischen Strategien für das Glioblastom.(A) Der Mechanismus der Immun-Checkpoint-Hemmung.(B) Die CAR-T-Therapie von der Bildung von CAR-T-Zellen bis zu den direkten Anti-Tumor-Effekten.(C) Zwei unterschiedliche Impfstrategien für das Glioblastom: tumorassoziierte Antigen-Peptid-Impfung, autologer dendritischer Zelltransfer nach Exposition gegenüber Tumorlysat.(D) Onkolytische virale Therapiemechanismen von der Onkolyse bis zu Veränderungen der Tumormikroumgebung.Erstellt mit BioRender.com.Abkürzungen: PD-1, Programmed Cell Death Protein 1;PD-L1, programmierter Todesligand 1;CTLA-4, zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4;IDO1, Indolamin-2,3-Dioxygenase;LAG-3, Lymphozytenaktivierungsgen 3;TIM-3, T-Zell-Immunglobulin Mucin 3;TCR, T-Zell-Rezeptor;MHC, Haupthistokompatibilitätskomplex;CAR, chimärer Antigenrezeptor;CAR-T, chimäre Antigenrezeptor-technisierte T-Zelle;IL-12, Interleukin 12;IFNγ, Interferon-γ;IL-2, Interleukin 2;TNF, Tumornekrosefaktor alpha;DC, dendritische Zelle;PAMP, Pathogen-assoziiertes molekulares Muster;DAMP, schadensassoziiertes Molekularmuster;TME, Tumormikroumgebung.Abbildung 3 Die wichtigsten immuntherapeutischen Strategien für das Glioblastom.(A) Der Mechanismus der Immun-Checkpoint-Hemmung.(B) Die CAR-T-Therapie von der Bildung von CAR-T-Zellen bis zu den direkten Anti-Tumor-Effekten.(C) Zwei unterschiedliche Impfstrategien für das Glioblastom: tumorassoziierte Antigen-Peptid-Impfung, autologer dendritischer Zelltransfer nach Exposition gegenüber Tumorlysat.(D) Onkolytische virale Therapiemechanismen von der Onkolyse bis zu Veränderungen der Tumormikroumgebung.Erstellt mit BioRender.com.Abkürzungen: PD-1, Programmed Cell Death Protein 1;PD-L1, programmierter Todesligand 1;CTLA-4, zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4;IDO1, Indolamin-2,3-Dioxygenase;LAG-3, Lymphozytenaktivierungsgen 3;TIM-3, T-Zell-Immunglobulin Mucin 3;TCR, T-Zell-Rezeptor;MHC, Haupthistokompatibilitätskomplex;CAR, chimärer Antigenrezeptor;CAR-T, chimäre Antigenrezeptor-technisierte T-Zelle;IL-12, Interleukin 12;IFNγ, Interferon-γ;IL-2, Interleukin 2;TNF, Tumornekrosefaktor alpha;DC, dendritische Zelle;PAMP, Pathogen-assoziiertes molekulares Muster;DAMP, schadensassoziiertes Molekularmuster;TME, Tumormikroumgebung.Kürzlich haben sich immunregulatorische Wirkstoffe, die Immun-Checkpoint-Moleküle blockieren, als vielversprechende Behandlungsstrategie gegen eine Vielzahl von Krebsarten herausgestellt, darunter Melanome, Lungenkrebs und Kopf- und Halskrebs.40 Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICPIs) nur eine begrenzte therapeutische Wirkung zeigen Wirksamkeit bei GBM-Patienten aufgrund einer stark immunsuppressiven TME dieser Tumore.Eines der wichtigsten immunsuppressiven Moleküle ist PD-1, ein Immunglobulinrezeptor, der von B-Zellen, APCs, myeloiden Zellen, NK- und T-Zellen exprimiert wird.41 PD-1 hat zwei Liganden, PD-L1 (CD274, B7-H1) und PD -L2 (CD273, B7-DC).Bei der Ligandenbindung an PD-1 wird ein inhibitorisches Signal in die T-Zelle übertragen, das zur Hemmung der Zytokinproduktion, Unterdrückung der T-Zell-Proliferation und Hemmung ihres zytotoxischen und Gedächtnispotentials führt.42,43 Das aktivierte PD-1/PD -L1-Signalisierung fördert die Immunabwehr von Krebs, indem sie die Proliferation von Treg-Zellen erhöht und die Unterdrückung von NK- und B-Zellen vermittelt.44,45Bei GBM wurden erhöhte PD-L1-Spiegel bei Patienten mit primärer und rezidivierender Erkrankung gefunden.46,47 Erhöhte PD-L1-Spiegel wurden auch mit einem schlechteren Gesamtüberleben bei Patienten in Verbindung gebracht,48 aber seine Rolle als prognostischer Faktor bleibt umstritten.49Vor kurzem wurden mehrere monoklonale Anti-PD-1- (z. B. Nivolumab, Pembrolizumab, Cementiplimab) und Anti-PD-L1- (z. B. Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab) Antikörper (mAb) für die Behandlung von soliden Tumoren zugelassen.50,51 Es gibt jedoch noch Herausforderungen, die überwunden werden müssen, um diese Medikamente routinemäßig zur Behandlung von GBM einzusetzen.Auch wenn eine Reihe von Studien zu ICPIs vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben,52–54 sind weitere klinische und präklinische Studien erforderlich, um festzustellen, ob eine Immuntherapie als Teil der Standardtherapie für GBM implementiert werden kann.In einer der ersten Studien haben Chamberlain et al.zeigten, dass eine Nivolumab-Monotherapie bei Patienten (n=16) mit rezidivierendem GBM, die nicht auf Bevacizumab, einen VEGF-A-Inhibitor, ansprachen, das OS nicht verlängerte.55 Andererseits wurde in einer klinischen Phase-II-Studie (NCT02550249) mit Nivolumab as Ein neoadjuvantes Medikament, das vor und nach der chirurgischen Resektion des rezidivierenden GBM (n = 30 Patienten) verabreicht wurde, zeigte keinen signifikanten klinischen Nutzen mit einem medianen PFS und OS von 4,1 bzw. 7,3 Monaten.Zwei von drei Patienten in der Gruppe, die vor und nach der Operation mit Nivolumab behandelt wurden, blieben jedoch 33 und 28 Monate am Leben.Darüber hinaus zeigten molekulare Analysen von Tumorgewebeproben, die nach der Nivolumab-Behandlung erhalten wurden, eine verstärkte Expression von Chemokin-Transkripten, eine stärkere Infiltration von Immunzellen und eine erhöhte klonale Diversität des T-Zell-Rezeptors (TCR) unter tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs), was eine lokale immunmodulatorische Wirkung von unterstützt die Behandlung.56 Die Auswirkungen auf das Immun-TME wurden in einer klinischen Phase-II-Studie (NCT02337686) zur neoadjuvanten Therapie mit Pembrolizumab gegen rezidivierendes GBM beobachtet.Diese Studie zeigte einen verbesserten Überlebensvorteil in der Gruppe, die mit neoadjuvantem Pembrolizumab behandelt wurde (n = 16), wo das mOS 13,7 Monate betrug, im Vergleich zu 7,5 Monaten in der Gruppe, die den mAb als adjuvante Behandlung erhielt (n = 19).Das mPFS betrug 3,3 Monate im neoadjuvanten Arm und 2,4 Monate in der adjuvanten Gruppe.Darüber hinaus ergab die molekulare Studie, dass die Pembrolizumab-Behandlung vor der Operation TILs aktivierte, eine IFN-γ-Antwort innerhalb des TME hervorrief und die Expression von T-Zellen und IFN-γ-verwandten Genen erhöhte, während die Expression von Zellzyklus-bezogenen Genen verringert wurde.Überraschenderweise wurden solche Veränderungen bei adjuvanter Behandlung nicht beobachtet.Wichtig ist, dass nach Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung eine verringerte PD-1-Expression auf T-Lymphozyten im peripheren Blut, eine verringerte Monozytenpopulation und eine verstärkte klonale Expansion von T-Zellen signifikant häufiger beobachtet wurden Patienten mit rezidivierendem und resektablem GBM (n = 15) zeigten keinen statistisch signifikanten Anstieg der CD8+-T-Zellen unter neoadjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab.Die Autoren schlugen vor, dass dies auf die sehr geringe Anzahl von T-Zellen in der TME und eine übermäßige Anzahl von CD68+-Makrophagen zurückzuführen sein könnte.58Die CheckMate 143-Studie (NCT02017717) war die erste multizentrische randomisierte klinische Phase-III-Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Nivolumab im Vergleich zu Bevacizumab in einer Kohorte von 369 Patienten nach einem Wiederauftreten von GBM nach RT- und TMZ-Therapie untersuchte.59 Die Die Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied im OS der Patienten zwischen diesen Gruppen.Das mOS betrug 9,8 Monate im Nivolumab-Arm und 10 Monate in der Bevacizumab-Gruppe.Darüber hinaus war die Gesamtansprechrate in der mit Nivolumab behandelten Gruppe niedriger (8 %) als in der Bevacizumab-Kohorte (23 %).Dennoch war das Ansprechen auf die Behandlung mit Nivolumab doppelt so lang (dauerhafter).Darüber hinaus waren hochgradige (3–4) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) in beiden Gruppen ähnlich.Sie traten bei 18 % der Patienten im Nivolumab-Arm und bei 15 % der Patienten im Bevacizumab-Arm auf.Wichtig ist, dass es in dieser Studie keine unerwarteten neurologischen TRAEs oder TRAE-bedingte Todesfälle gab.59,60 Die CheckMate143-Studie bewertete auch das Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit der Kombinationsbehandlung von Nivolumab plus RT und TMZ in zwei Kohorten von Patienten (1c und 1d). neu diagnostiziertes GBM.Die Ergebnisse zeigten, dass TRAEs bei bis zu 67 % (1c) und 70 % (1d) der Patienten beobachtet wurden, wobei die Mehrheit Müdigkeit, Kopfschmerzen und erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) betraf.Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse der Grade 3–4 wurden bei > 2 Patienten in 1c- und 1d-Kohorten nachgewiesen, darunter erhöhte ALT- und Lipaseaktivität.59,61 PFS- und OS-Raten mit Nivolumab zusammen mit Bevacizumab, verabreicht in zwei Dosen: Standard (10 mg/kg) und niedrig (3 mg/kg).62 Klinische Phase-III-Studien zu Nivolumab in Kombination mit RT mit oder ohne TMZ bei Patienten mit MGMT-unmethyliert und -methyliertes neu diagnostiziertes GBM sind derzeit im Gange (NCT02667587 – CheckMate 548-Studie, NCT02617589 – CheckMate 498-Studie).Der erste veröffentlichte Bericht der CheckMate 498-Studie (n = 560) zeigte keinen Unterschied im Überleben der Patienten nach der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit RT im Vergleich zu TMZ plus RT, wobei das mOS für beide Kombinationen etwa 14 Monate betrug.63,64 Ähnliche vorläufige Ergebnisse wurden für die CheckMate 548-Studie (n=693) erhalten, die keine signifikante statistische Verbesserung des OS oder PFS nach einer Kombinationsbehandlung mit Nivolumab und TMZ plus RT zeigte.63,65 Darüber hinaus bewertet die laufende Phase-II-Studie (NUTMEG), ob Nivolumab mit TMZ verbessert das OS bei neu diagnostiziertem GBM bei älteren Patienten (65 Jahre und/oder älter) (NCT04195139).Derzeit werden Patienten für eine Phase-II-Studie rekrutiert, die darauf abzielt, das Potenzial einer erhöhten therapeutischen Wirkung von Nivolumab in Kombination mit RT und Bevacizumab bei rezidivierendem MGMT-methyliertem GBM zu bestimmen (NCT03743662).Die klinische Phase-I-Studie Keynote-028 (NCT02054806) lieferte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab bei verschiedenen fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich Patienten (n = 26) mit rezidivierendem GBM, die Bevacizumab naiv waren und PD-L1-Expression auf > hatten 1 % der Tumor- und Stromazellen.66 Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Pembrolizumab im Allgemeinen sicher war, da nur bei 5 Patienten Toxizitäten des Grades 3–4 auftraten.Darüber hinaus wurden während der Studie, die 8,3 bzw. 22,8 Monate dauerte, zwei partielle Reaktionen auf die Behandlung festgestellt, während die 16 Patienten eine stabile Krankheit aufwiesen.Partielles Ansprechen ist definiert als eine mindestens 30-prozentige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der untersuchten Tumore.67 Das mOS für die gesamte Kohorte betrug 13,1 Monate und das mPFS 2,8 Monate.66,68 In einer anderen klinischen Phase-II-Studie (NCT02337491 ) wurde die Sicherheit und das Ansprechen auf Pembrolizumab in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem GBM untersucht.Trotz der Tatsache, dass die Mehrheit der Patienten dieses Regime gut vertragen, verbesserte die Zugabe von Bevacizumab die Wirksamkeit nicht.69 Darüber hinaus wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Bevacizumab und hypofraktionierter stereotaktischer Bestrahlung bei Patienten mit untersucht rezidivierendes GBM (NCT02313272).Die ersten ermutigenden Berichte zeigten, dass bei 53 % der Studienkohorte ein vollständiges oder teilweises Ansprechen registriert wurde, das länger als 6 Monate andauerte.Darüber hinaus betrug das OS nach 6 und 12 Monaten 94 % (16/17 Patienten) bzw. 64 % (7/11).70Im Gegenzug wurde eine klinische Phase-I/II-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit RT und TMZ bei neu diagnostiziertem GBM nach Phase I beendet, aber die Ergebnisse und Gründe für den Abbruch wurden bisher nicht bekannt gegeben (NCT02530502).Auch die Ergebnisse einer Mitte 2021 am Dana-Farber Cancer Institute abgeschlossenen Phase-II-Studie (NCT03661723), in der die Kombination von Pembrolizumab und erneuter Bestrahlung bei resistentem oder nicht resistentem gegen Bevacizumab rezidivierendem GBM untersucht wurde, haben dies nicht getan noch freigegeben worden.Darüber hinaus befindet sich ein weiterer Anti-PD-1-Antikörper, Spartalizumab, derzeit in einer klinischen Phase-I/II-Studie in Kombinationstherapie mit BLZ945, einem oralen Inhibitor des koloniestimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R) bei mehreren soliden Tumoren, einschließlich GBM (NCT02829723 ).Es gab auch eine Phase-II-Studie, in der die Sicherheit und das Ansprechen auf die Behandlung mit Durvalumab und/oder Bevacizumab in Kombination mit Strahlentherapie in fünf Kohorten von Patienten (n = 158) mit neu diagnostizierter nicht-methylierter MGMT und rezidivierendem GBM untersucht wurden (NCT02336165).Vorläufige Daten aus Kohorte A (n=40, neu diagnostiziertes GBM) zeigten, dass die Durvalumab-Behandlung mit RT gut vertragen wurde.Unerwünschte Ereignisse (AEs) mit einem maximalen CTCAE-Grad von ≥ 3 traten bei 14 Patienten auf, wobei die häufigsten asymptomatische Lipaseerhöhungen (n = 6) und Amylaseerhöhungen (n = 2) waren.Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des Berichts betrug das mOS 15,1 Monate und 8 Patienten waren noch am Leben (mit einer Überlebenszeit von 15,7–34,9 Monaten).71 Im Gegensatz dazu ist der Bericht für Kohorte B (n = 30, rezidivierendes Bevacizumab-naives GBM Patienten), die Durvalumab als Monotherapie erhielten, zeigten, dass 6 Patienten (20 %) nach 6 Monaten frei von Krankheitsprogression blieben und das OS 59,0 % bzw. 44,4 % für 6 bzw. 12 Monate betrug.Nach der Behandlung gab es bei 13,3 % der Kohortenpopulation (n = 4) ein partielles Ansprechen, und bei keinem der Patienten traten hochgradige behandlungsbedingte Nebenwirkungen auf (Grad 4).Das längste OS betrug 86 Wochen bei einem Patienten.72 Die folgenden Berichte erörterten Daten aus den Armen B2, B3 und C, die eine Kombinationsbehandlung von Durvalumab mit Bevacizumab bei rezidivierendem Bevacizumab-naivem oder refraktärem GBM verwendeten.73,74 Insgesamt wurden 66 Patienten eingeschlossen in den B2- und B3-Armen, die die Kombination dieser beiden Medikamente in zwei Dosen erhielten: Standard (B2-Arm – 10 mg/kg) und niedrig (B3-Arm – 3 mg/kg).Leider gab es in beiden Kohorten keine Verbesserung des Patientenergebnisses im Vergleich zur Durvalumab-Monotherapie.Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 15,2 % und 21,1 % für B2 bzw. B3.73 Dagegen waren die vorläufigen Ergebnisse in Kohorte C mit Bevacizumab-resistentem GBM vielversprechend, wobei die meisten Patienten die Therapie gut vertragen, 36 % der Bevölkerung OS ≥ 22 Wochen, 50 % hatten PFS ≥ 8 Wochen und 3 Patienten lebten zum Zeitpunkt der Berichterstattung noch.74 Außerdem wird Durvalumab derzeit in einer Phase-I/II-Studie namens STERIMGLI in Kombination mit hypofraktionierter stereotaktischer Strahlentherapie untersucht Patienten mit rezidivierendem GBM (NCT02866747).Darüber hinaus wurde Atezolizumab in einer klinischen Phase-I-Studie bei einer kleinen Gruppe von Patienten (n = 16) mit rezidivierendem GBM untersucht (NCT01375842).Der veröffentlichte Bericht zeigte ein sicheres Profil für die verwendete Therapie, wobei bei keinem der Patienten Nebenwirkungen der höchsten Grade (4–5) auftraten.Nur 1 Patient erreichte eine partielle Remission (5,3 Monate), während das mOS in der gesamten Kohorte 4,2 Monate betrug (Bereich 1,2–18,8 Monate).Interessanterweise wurde die höchste Überlebensrate von mehr als 16 Monaten bei zwei Patienten mit einer Tumor-Mutation im IDH1-Gen und einem mit einer DNA-Polymerase-Epsilon (POLE)-Mutation verzeichnet.Außerdem wurde eine Korrelation zwischen niedrigen Ausgangswerten zirkulierender CD4+ T- und B-Lymphozyten (<0,40 × 106 Zellen/ml bzw. <0,19 × 106 Zellen/ml) und niedrigen PFS- und OS-Raten bei Patienten berichtet.75 Aktuell, MD Anderson Das Cancer Center führt eine klinische Phase-I/II-Studie mit Atezolizumab in Kombination mit TMZ und RT bei neu diagnostiziertem GBM durch (NCT03174197).Erste Daten (n = 60 Patienten) zeigten eine vielversprechende Wirksamkeit mit mPFS-Raten von 9,7 Monaten und einem mOS von 17,1 Monaten.Zu beachten ist, dass das mPFS bei Patienten mit MGMT-Promotor-Methylierungsstatus 16,7 Monate und bei MGMT-unmethylierten Patienten nur 7,9 Monate betrug.76Darüber hinaus haben klinische Studien der Phase II die Anwendung von Avelumab als Monotherapie (laufend) bei einer Gruppe von Patienten mit rezidivierendem HGG mit IDH-Mutation (NCT03047473) untersucht.Die Studie zeigte eine gute Verträglichkeit der Behandlung (n = 6 Patienten) ohne dosislimitierende Toxizitäten.Die mittleren PFS- und OS-Raten betrugen 4,2 bzw. 10,1 Monate.77CTLA-4 ist ein Oberflächenrezeptor, der von CD4+- und CD8+-T-Zellen exprimiert wird und die Liganden CD80 und CD86 bindet, die auf der Oberfläche von APCs vorhanden sind.Die Ligandenbindung an den Rezeptor führt zur Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung.Beide Liganden können auch an CD28 binden und T-Lymphozyten aktivieren.78 CTLA-4 hat jedoch eine größere Affinität für CD80 und CD86 als CD28.Darüber hinaus kann CTLA-4 beide Liganden von der Oberfläche von APCs über Trans-Endozytose entfernen, was zu einer beeinträchtigten Co-Stimulation über CD28 führt.79 Die konstitutive Expression von CTLA-4 hängt auch mit der Entwicklung und Aktivität von Treg-Zellen zusammen.80In einer präklinischen Studie haben Fecci et al.zeigten, dass eine CTLA-4-Blockade durch einen experimentellen Antikörper (Klon 9H10) bei 80 % der behandelten Mäuse das Langzeitüberleben sicherstellte, während gleichzeitig die Proliferation und Aktivität von T-Zellen wiederhergestellt wurde.Bemerkenswerterweise betrifft dieses Phänomen nur die CD4+ CD25- T-Zellpopulation.81 Reardon et al.zeigten, dass eine Kombination von Anti-CTLA-4 (9D9-Maus-IgG2b, K) und Anti-PD-1- (332.8H3-Maus-IgG1, K) Wirkstoffen bei 75 % der behandelten Mäuse das Langzeitüberleben sicherstellte, während die Verwendung dieser Wirkstoffe as a monotherapy showed much lower effect, with survival rates of 50% for anti–PD-1 treatment and 15% for anti–CTLA-4.53 Ipilimumab was the first humanised anti–CTLA-4 antibody approved for the treatment of patients with metastatic melanoma .82 Despite many reports demonstrating its efficacy in patients with melanoma metastasised to the brain, ipilimumab has not been used so far as a monotherapy for the treatment of GBM.83,84Lanzette.N Engl. J Med.Krebs.JAMA.Natur.Krebszelle.Krebszelle.Krebszelle.JCI-Einblick.Vorderseite Immunol.Vorderseite Pharmacol.Nat. Rev. Immunol.Natur.J Exp. Med.Ziel-Onk.Laboruntersuchung.J Exp. Med.Krebs.Krebszelle.Krebs.Nat Neurosci.Oncotarget.Vorderseite Immunol.Aktuelle Behandlungsoptionen Oncol.J Exp. Med.Front-Onk.Vorderseite Pharmacol.Curr Opin Pharmacol.Plus eins.J Neurooncol.J Clin Oncol.Krebs.J Clin Oncol.Krebs.J Clin Oncol.J Clin Oncol.J Clin Oncol.J Neurooncol.J Clin Oncol.Wissenschaft.Ipilimumab bei Patienten mit Melanom und Hirnmetastasen: eine offene Phase-2-Studie.Lancet Oncol.2012;13(5):459–465.Wirksamkeit und Sicherheit von Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und Hirnmetastasen.J Neurooncol.2014;118(1):109–116.J Clin Oncol.J Clin Oncol.Vorderseite Pharmacol.J Neurooncol.Nat. Rev. Immunol.J Clin Oncol.Nat. Rev. Immunol.J Exp. 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